Özet: Apoptoza bağlı miyokard hücre ölümü iskemi-reperfiizyon (İ/R) hasarının en önemli mekanizmalarından biridir. Akut miyokard infarktüsü sonrasında miyokard fonksiyon bozukluğu gelişmesinde apoptoz önemli rol oynar. Rekombinan aktive protein C'nin anti-inflamatuvar, anti-trombotik ve anti-apoptotik özellikleri olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada ratlarda uygulanan bir miyokard İ/R modelinde aktive protein C'nin (APC) apoptozu önleyici etkisinin gösterilmesi amaçlandı. Otuz Sprague-Dawley cinsi erkek rat çalışmaya dahil edilerek üç eşit gruba ayrıldı. Ketamin ve ksilazin anestezisi altında hemodinamik Ölçümler için karotid arter, mekanik ventilasyon için trakea kanüle edildi. Sol torakotomi yapıldıktan sonra ratlardan yirmisinin sol ön inen arteri bağlandı. Yirmi dakika iskemi sonrasında, bağlanan koroner arter açılarak 2 saat süreyle reperfüzyon uygulandı. Bir gruba iskeminin 10. dakikasında başlanmak üzere 2 mg/kg/sa dozunda APC infüzyonu (APC grubu, n.10), bir gruba da Ringer laktat İnfuzyonu (kontrol grubu, n.10) verildi. Geri kalan 10 rat 'sham' kontrol grubunu oluşturdu. Reperfüzyon süresinin sonunda CPK, CKMB, CRP ve TNF-a ölçümleri için kan örnekleri alındı. Apoptoz, 'terminal deoxynucleotide transferase-mediated dUTP nick-end labeling' (TÜNEL) metoduyla değerlendirildi. Gruplar başlangıç ortalama arteryel kan basınçları (OAB) ve kalp hızlan yönünden benzerdi. Reperfüzyon süresi boyunca kontrol grubunun OAB ortalaması 54.6 ± 11.9 mmHg iken, APC grubunun 70.1 ± 15.9 mmHg olarak saptandı (p.0.043). 'Sham' kontrol grubunda CPK ve TNF-a değerleri ve TÜNEL pozitif miyosit yüzdesi ihmal edilebilir miyokard hasarını gösteriyordu. Kontrol grubuyla APC grubu karşılaştırıldığında CPK ve TNF-a değerleri arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Apoptotik hücre sayısı ise kontrol grubunda % 47.7 iken, APC grubunda % 24.8 olarak saptandı (p.0.008). Aktive protein C tedavisi İ/R sonucu gelişen apoptoza bağlı miyokard hücre ölümünü azaltmaktadır. Bu özelliği nedeniyle APC akut miyokard infarktüsünde potansiyel bir Jedavi yöntemi olabilir. Ancak APC'nin miyokard koruyucu etkisinin ileri çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Anahtar kelimeler: Apoptoz, aktive protein C, iskemi-reperfüzyon.

Abstracts: Myocardial apoptosis is recognized as a major mechanism of cell death during ischemia-reperfusion (I/R) and represents a potential pathophysiological mechanism of myocardial dysfunction. Recombinant human activated protein C (drotrecogin alfa [activated]) has been shown to have anti-inflammatory, anti-thrombotic and anti-apoptotic properties. In this study we assessed the hypothesis that activated protein C (APC) may have a cardioprotective effect via preventing apoptosis in a rat model of myocardial I/R. Thirty male Sprague-Dawley rats were anesthetized, instrumented for hemodynamic measurements and ventilated mechanically. Twenty rats were subjected to 20 minutes of left anterior descending coronary artery occlusion and 120 minutes of reperfüsion. They were randomly assigned to receive intravenous Ringer lactate (vehicle) or APC (2 mg/kg/hr) 10 minutes after occlusion. The other 10 rats were sham-operated. At the end of the reperfüsion period serum samples were obtained for CPK and TNF-ct evaluation. Apoptosis was measured quantitatively by the terminal deoxynucleotide transferase-mediated dUTP nick-end labeling (TUNEL) method. Baseline mean arterial pressures and heart rates were similar among all groups. During reperfüsion mean arterial pressures were significantly higher in APC treated rats compared with the control group (70.1 ± 15.9 and 54.6 ±11.9 mmHg, respectively, p.0.043). Serum CPK and TNF-a values and percentage of TUNEL positive myocyte nuclei demonstrated negligible myocardial injury in sham-operated controls. There was no difference between APC treated and untreated animals with respects to CPK and TNF-a. Number of apoptotic cells was significantly reduced from 47.7% to 24.8% with APC administration (p.0.008). Our data show that treatment with APC significantly reduces I/R induced myocardial apoptosis. However, farther studies are required to clarify the cardioprotective role of APC in myocardial I/R.