Integrative Analysis to Investigate Complex Interaction in Alzheimer's Disease = 运用综合分析方法揭示阿兹海默病因的复杂相互作用
Başlık:
Integrative Analysis to Investigate Complex Interaction in Alzheimer's Disease = 运用综合分析方法揭示阿兹海默病因的复杂相互作用
Yazar:
Li, Zeran, author. (orcid)0000-0002-7434-6499
ISBN:
9781392065419
Yazar Ek Girişi:
Fiziksel Tanımlama:
1 electronic resource (227 pages)
Genel Not:
Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 80-08(E), Section: B.
Advisors: Carlos Cruchaga Committee members: Sharlee Climer; Joseph Corbo; Christina Gurnett; Oscar Harari; Celeste Karch; John Rice.
Özet:
阿兹海默病(Alzheimer’s disease)是一种逐渐导致认知(cognitive)和功能(functional)障碍的神经退行性(neurodegenerative)疾病。多年的研究显示,大脑中的tau和amyloid β蛋白沉积是阿兹海默病显著的病理特征。作为在美国排名第6的致死疾病,阿兹海默病的病程平均可以持续7到10年之久。2019年的统计数据显示,在美国将近有5.8百万人患有阿兹海默病,并且影响着近1.6千万患者家属。随着病情的发展,无法维持日常生活的病人将会高度依赖他人护理,其中主要是他们的家人。粗略估计,这将会是184亿个小时的护理,相当于2320亿美元的无偿护理。预计到2050,阿兹海默患者数量将会是现在的3倍,对于家庭和社会来说,巨大的经济负担和无法避免的心理负担也将会随之一起增长。.
细胞种类构成变化是神经性退行疾病的重要特征之一,比如神经细胞死亡(neuronal loss)和星状细胞的增多(astrocytosis),都与阿兹海默病的发展和认知能力的下降相关,可这些变化却往往在转录组(transcriptome)研究中被忽略。为了进一步研究这些细胞群体构成变化,一种基于集群RNA测序(bulk RNA-Seq)的去卷积化(deconvolution)方法被开发用于研究大脑组织中细胞种类(cell type)变化的影响。我发现神经细胞和星状细胞的相对比例在健康的大脑和患有阿兹海默病的大脑中有显著的不同。即使同在患病的大脑中,这个比例也由于携带特定的遗传变异(genetic risk variants)不同而发生变化。与偶发性(sporadic)阿兹海默病相比,携带APP, PSEN1和PSEN2致病基因突变的患者大脑中,神经细胞相对于星状细胞的比例更低而后者更高。携带APOE ε4等位基因(allele)患者的大脑也呈现类似的结果,即神经细胞的比例更低而星状细胞的比例更高。而相比之下,我对多组独立数据的研究显示,携带 TREM2基因突变的患者大脑中的神经细胞的损失程度较其他患病大脑更低。这些研究表明,阿兹海默病不同的遗传变异因素对患病大脑中的细胞组成有不同的影响。通过对集群RNA测序数据中细胞种类组成的分析,我使用的去卷积方法可以帮助我们更加深入了解神经退行性疾病潜在的分子机制。这份工作也说明在进行转录组研究中,对于细胞群体构成改变的修正将有助于发现有关阿兹海默病的新机理。.
通过运用去卷积方法分析患病大脑中的细胞种类组成变化,它将有助于正确解读转录组的研究结果,以及从细胞种类变化的角度来揭示转录变化的机理。本论文涉及的一个应用就是利用各细胞种类的比例作为量化性状来寻找与细胞组成变化相关的遗传因素。我运用细胞种类QTL分析(cell type QTL简写为cQTL)的研究方法,在存在和不存在神经退行性症状的衰老大脑中,发现了一条与神经保护相关的通路(pathway)。值得一提的是,我所发现的这个基因TMEM106B的单核苷酸多态性(SNP)位点曾经被证实会降低额颞叶痴呆(FTD)患病风险。这个位点在我的分析中被确认与衰老大脑中的神经细胞比例呈正相关,表明了在老年群体中可能存在一条起到神经保护和防止认知衰退作用的通路。这些分析结果展示了一个很有前景的研究方向,即运用去卷积方法和细胞种类变化QTL分析法发现与神经退行性或者衰老大脑相关的新基因和通路。.
为了进一步理解大脑在患病状况下的复杂性,我运用网络分析方法(network analysis)分析转录组数据,进而发现因疾病状态而发生改变的基因与基因间的相互作用。首先,我通过网络分析方法重新确认了在偶发性阿兹海默病中MS4A基因簇和TREM2之间的共表达模式。并运用贝叶斯网络(Bayesian network)分析进一步揭示了MS4A4A是TREM2的潜在调节因子,这一发现也在体外试验中得到了证实,进而证实了该网络分析方法的准确性。在常染色体家族性早发阿兹海默病(Autosomal Dominant AD简写为ADAD)患者中,通过运用网络分析方法,我在PSEN1基因变体携带者中发现了因此突变而被破坏(disrupted)和获得(acquired)的基因和通路。在这些基因中,既有先前被确认的阿兹海默风险基因和通路,也有一些新的发现。这些结果证实了运用网络分析方法的巨大潜力,可以帮助我们识别与疾病相关的基因和基因之间的相互作用。.
总的来说,从实验方法、实验结果、实验理论的角度,本论文运用去卷积方法,细胞种类QTL分析方法,以及网络分析方法探索隐藏在疾病病因中的转录组变化。基于这些方法,不仅再次重复和证实了阿兹海默病相关的一些重要成果,以此印证了方法的准确性,并且发现了可能成为潜在治疗靶点的新基因和通路。基于前人的发现和这篇论文中的实验结果,我提出一个新的模型以解释遗传因素是如何结合在一起,成为一个高度互联且相互作用的网络来影响神经性退行疾病相关的蛋白质病变,进而改变大脑的细胞群体组成,最终导致阿兹海默病人的认知和功能障碍。.
Notlar:
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